Sterilizzazione e decontaminazione combinate

La produzione asettica si basa sul mantenimento delle condizioni richieste per ogni materiale fino al momento dell’utilizzo. Tuttavia, parti riutilizzabili, componenti pre-sterilizzati, chiusure sfuse, strumenti e materiali ausiliari entrano nel processo in condizioni diverse, attraverso percorsi diversi e con vulnerabilità diverse.

Il trattamento da solo non garantisce la sicurezza del flusso: lo scarico, il trasporto, lo stoccaggio, la manipolazione e il collegamento creano punti critici in cui è possibile perdere il controllo. Man mano che le architetture di produzione diventano più chiuse, integrate e automatizzate, il trasferimento asettico diventa una responsabilità a livello di sistema.

La produzione di cartucce RTU comporta un valore aggiunto maggiore – e una maggiore responsabilità.

I produttori di cartucce pronte all’uso stanno assumendo un ruolo fondamentale nelle catene di approvvigionamento biofarmaceutiche. Fornendo cartucce già lavate, depirogenizzate, siliconate, assemblate, confezionate e sterili, consentono alle aziende farmaceutiche di esternalizzare la preparazione dei contenitori e l’onere di convalida ad essa associato.

La produzione di insulina si affida sempre più a siringhe ad alta produttività e a linee di riempimento di cartucce, destinate a penne di somministrazione riutilizzabili e monouso. A questi livelli di produzione, la capacità di riempimento da sola non determina le prestazioni produttive.

I tappi e le parti riutilizzabili della linea di riempimento devono essere lavati, sterilizzati, movimentati e consegnati all’area di riempimento al ritmo richiesto e in condizioni asettiche controllate. Se queste attività a monte vengono gestite come operazioni separate e scollegate tra loro, possono diventare un collo di bottiglia, aumentando al contempo i costi relativi alle attrezzature, ai trasferimenti, alla movimentazione manuale e ai costi operativi.

La produzione di vaccini impone requisiti eccezionali alle operazioni di riempimento e finitura, in cui la sterilità del prodotto dipende dalla preparazione e dal trasferimento controllati di ogni componente che entra nell’area di riempimento asettico.

Fiale sterili, tappi e parti delle macchine a contatto con il prodotto devono essere disponibili in sincronia con la linea di riempimento e introdotti senza contaminazione né esposizione a particelle. La presenza di più sistemi di preparazione, contenitori intermedi e trasferimenti manuali aumenta la complessità del processo, l’ingombro e il numero di interfacce critiche. La dipendenza da componenti pronti all’uso può inoltre limitare la flessibilità nell’approvvigionamento e nella gestione delle campagne produttive.

L'albumina è un prodotto biologico sensibile al calore. Una volta preparata, purificata, formulata e stabilizzata, viene sottoposta a filtrazione sterile e confezionata in condizioni asettiche in fiale o flaconi di vetro definitivi. Poiché non viene sottoposta alla tradizionale sterilizzazione terminale a 121 °C, i contenitori riempiti e sigillati vengono sottoposti a una pastorizzazione convalidata a 60 °C per almeno 10 ore, al fine di garantire l’inattivazione virale preservando al contempo la stabilità proteica e la qualità del prodotto.

La pastorizzazione dell’albumina viene tradizionalmente eseguita in sistemi a bagno d’acqua. Sebbene efficace per il trasferimento di calore, questo approccio consolidato richiede quantità molto elevate di acqua di processo, aumentando il consumo di utenze, la produzione di acque reflue e i costi operativi in un trattamento lungo e critico per la produzione

La produzione di radiofarmaci combina il controllo della contaminazione farmaceutica con la protezione radiologica degli operatori e dell’ambiente circostante. Il percorso esatto varia a seconda del radionuclide, della formulazione, della stabilità del prodotto, del contenitore e dell’uso diagnostico o terapeutico previsto. Alcuni prodotti vengono filtrati a scopo sterilizzante e confezionati in condizioni asettiche; altri possono essere confezionati, chiusi e sottoposti a sterilizzazione terminale. Allo stesso tempo, le parti riutilizzabili a contatto con il prodotto richiedono una preparazione controllata, mentre le acque reflue radioattive non possono essere scaricate automaticamente nella rete fognaria convenzionale.

La produzione di polveri sterili rappresenta una delle combinazioni più impegnative tra lavorazione asettica e produzione ad alto contenimento. I contenitori riutilizzabili, le parti delle macchine e i materiali termosensibili devono seguire percorsi di preparazione dedicati prima di entrare nell’ambiente di riempimento, mentre le campagne di produzione ininterrotte richiedono che sia disponibile un numero sufficiente di contenitori sterili prima ancora che il riempimento possa avere inizio. La sfida va quindi ben oltre il riempimento asettico in sé: i produttori devono coordinare il lavaggio, la depirogenizzazione, la sterilizzazione, la biodecontaminazione dei materiali, i trasferimenti protetti e il contenimento in un unico flusso di lavoro di produzione convalidato che preservi sia la sterilità del prodotto sia la sicurezza dell’operatore.

La produzione sterile di farmaci ad alta potenza è uno dei settori farmaceutici in più rapida crescita, trainato dai prodotti biologici oncologici, dai coniugati anticorpo-farmaco (ADC), dai peptidi e da altri composti altamente attivi. Sebbene il riempimento asettico rimanga fondamentale, i produttori devono garantire contemporaneamente la sterilità del prodotto, la sicurezza degli operatori e la protezione dell’ambiente circostante. Man mano che i limiti di esposizione professionale scendono fino all’ordine dei ng/m³, ogni componente riutilizzabile della macchina che esce dall’isolatore di riempimento diventa una potenziale fonte di contaminazione.

I produttori di fiale pronte per il riempimento forniscono alle aziende farmaceutiche contenitori primari già lavati, depirogenizzati, confezionati e sterili, trasferendo a monte la preparazione dei contenitori e parte dell’onere di qualificazione. La crescente domanda di prodotti biologici iniettabili sta aumentando i volumi di produzione, rendendo al contempo più difficile mantenere i tradizionali processi di sterilizzazione. Il vapore può superare i limiti termici di alcuni materiali di imballaggio, mentre l’EtO comporta il rischio di residui tossici e tempi di degassificazione prolungati.

I prodotti combinati farmaco-dispositivo possono riunire un farmaco termosensibile, un sistema di somministrazione complesso e una confezione protettiva in un’unica prova di sterilizzazione. Nel caso delle siringhe preriempite in blister, il processo deve raggiungere le superfici esterne, le aree incassate e le geometrie parzialmente chiuse senza esporre il prodotto riempito a temperature dannose. È quindi necessario dimostrare la penetrazione dello sterilizzante attraverso lo strato di Tyvek®, insieme all’efficacia microbica all’interno del blister e attorno ai componenti critici della siringa.

Le siringhe preriempite di acido ialuronico combinano una formulazione termosensibile con un sistema di chiusura del contenitore sensibile alla pressione. Le prestazioni del prodotto dipendono dal peso molecolare e dal comportamento reologico della formulazione, mentre il calore umido riduce progressivamente la viscosità man mano che l’esposizione prosegue. Allo stesso tempo, il riscaldamento aumenta la pressione interna della siringa riempita a causa dell’espansione del liquido e della pressione di vapore, causando potenzialmente il movimento dello stantuffo, perdite o la compromissione dell’integrità del contenitore.