Sterilisation von RTP-Behältern von für den aseptischen Transfer

Die Herstellung von Komponenten wie Verschlüssen, Filtern, Bekleidung und Silikonschläuchen erfordert mehr als nur die Erreichung der Sterilität. Hersteller müssen in der Lage sein, konsistent nachzuweisen, dass jede kritische Oberfläche Chargen für Chargen wirksam sterilisiert wurde, und so objektive Belege für die Prozessvalidierung und das Vertrauen der Aufsichtsbehörden liefern.

Luftrückstände können verhindern, dass gesättigter Dampf alle kritischen Oberflächen erreicht. Aus diesem Grund verlangen der EU-GMP-Anhang 1 und die Norm EN ISO 17665 eine validierte Gewährleistung der Luftentfernung, wann immer die Sterilisation poröser Chargen auf einer Luftspülung beruht, um sicherzustellen, dass die Validierung durch objektive Prozessnachweise und nicht durch Annahmen gestützt wird.

Die Insulinproduktion stützt sich zunehmend auf Hochdurchsatz-Spritzen und Kartuschenabfüllanlagen, wobei die Kartuschen für wiederverwendbare und Einweg-Injektionsstifte bestimmt sind. Bei diesen Produktionsmengen bestimmt die Abfüllkapazität allein nicht die Produktionsleistung.

Verschlüsse und wiederverwendbare Teile der Abfüllanlage müssen gewaschen, sterilisiert, gehandhabt und im erforderlichen Tempo sowie unter kontrollierten aseptischen Bedingungen an den Abfüllbereich geliefert werden. Werden diese vorgelagerten Aktivitäten als separate, voneinander getrennte Vorgänge verwaltet, können sie zu einem Engpass werden und gleichzeitig den Aufwand für Anlagen, Transporte, manuelle Handhabung sowie die Betriebskosten erhöhen.

Die Impfstoffherstellung stellt außergewöhnliche Anforderungen an die Abfüll- und Verpackungsprozesse, bei denen die Sterilität des Produkts von der kontrollierten Aufbereitung und dem kontrollierten Transport jeder Komponente abhängt, die in den aseptischen Abfüllbereich gelangt.

Sterile Fläschchen, Stopfen und produktberührende Maschinenteile müssen im Takt der Abfüllanlage verfügbar sein und ohne Kontamination oder Partikelbelastung zugeführt werden. Mehrere Aufbereitungssysteme, Zwischenbehälter und manuelle Transfers erhöhen die Komplexität des Prozesses, den Platzbedarf und die Anzahl kritischer Schnittstellen. Die Abhängigkeit von gebrauchsfertigen Komponenten kann zudem die Flexibilität bei der Beschaffung und bei Produktionskampagnen einschränken.

Albumin ist ein wärmeempfindliches biologisches Produkt. Nach der Aufbereitung, Reinigung, Formulierung und Stabilisierung wird es steril gefiltert und aseptisch in Glasampullen oder -flaschen abgefüllt. Da es keiner herkömmlichen Endsterilisation bei 121 °C unterzogen wird, durchlaufen die befüllten und versiegelten Behälter eine validierte Pasteurisierung bei 60 °C über mindestens 10 Stunden, um die Inaktivierung von Viren zu gewährleisten und gleichzeitig die Proteinstabilität und Produktqualität zu erhalten.

Die Pasteurisierung von Albumin erfolgt traditionell in Wasserbadsystemen. Dieser bewährte Ansatz ist zwar hinsichtlich der Wärmeübertragung effektiv, erfordert jedoch sehr große Mengen an Prozesswasser, was den Verbrauch von Betriebsmedien, das Abwasseraufkommen und die Betriebskosten über einen langen und produktionskritischen Behandlungszeitraum hinweg erhöht.

Bei der Herstellung von Radiopharmaka werden die pharmazeutische Kontaminationskontrolle mit dem Strahlenschutz für das Bedienpersonal und die Umgebung kombiniert. Der genaue Ablauf hängt vom Radionuklid, der Formulierung, der Produktstabilität, dem Behälter sowie dem vorgesehenen diagnostischen oder therapeutischen Einsatzzweck ab. Einige Produkte werden sterilfiltriert und aseptisch abgefüllt; andere können abgefüllt, verschlossen und anschließend sterilisiert werden. Gleichzeitig erfordern wiederverwendbare, mit dem Produkt in Kontakt kommende Teile eine kontrollierte Aufbereitung, während radioaktives Abwasser nicht automatisch in den herkömmlichen Abfluss geleitet werden darf.

Vorgefüllte Hyaluronsäure-Spritzen kombinieren eine wärmeempfindliche Formulierung mit einem druckempfindlichen Behälter-Verschluss-System. Die Produktleistung hängt vom Molekulargewicht und dem rheologischen Verhalten der Formulierung ab, während feuchte Wärme die Viskosität bei anhaltender Einwirkung schrittweise verringert. Gleichzeitig erhöht die Erwärmung durch Flüssigkeitsausdehnung und Dampfdruck den Innendruck der gefüllten Spritze, was möglicherweise zu einer Bewegung des Kolbens, zu Undichtigkeiten oder zum Verlust der Behälterintegrität führen kann.

Die Herstellung steriler Pulver stellt eine der anspruchsvollsten Kombinationen aus aseptischer Verarbeitung und Produktion mit hoher Eindämmung dar. Wiederverwendbare Behälter, Maschinenteile und temperaturempfindliche Materialien müssen jeweils spezielle Vorbereitungsabläufe durchlaufen, bevor sie in den Abfüllbereich gelangen, während für unterbrechungsfreie Produktionsläufe eine ausreichende Anzahl steriler Behälter bereitstehen muss, bevor die Abfüllung überhaupt beginnen kann. Die Herausforderung geht daher weit über die aseptische Abfüllung selbst hinaus: Hersteller müssen Reinigung, Depyrogenisierung, Sterilisation, biologische Dekontamination von Materialien, geschützte Transfers und Containment in einem einzigen validierten Fertigungsablauf koordinieren, der sowohl die Produktsterilität als auch die Sicherheit des Bedienpersonals gewährleistet.

CAR-T-Therapien wandeln die körpereigenen Immunzellen eines Patienten in eine personalisierte Behandlung um, doch jede einzelne Charge muss einen komplexen, zeitkritischen Herstellungsprozess durchlaufen.

Zellvariabilität, manuelle Arbeitsschritte, aseptische Verbindungen und fragmentierte Geräteschnittstellen erschweren eine Standardisierung der Abläufe. Gleichzeitig müssen Patientenidentität, Materialherkunft und Prozessdaten von der Leukapherese bis zur Infusion lückenlos miteinander verknüpft bleiben.

Die Herstellung hochwirksamer steriler Arzneimittel ist einer der am schnellsten wachsenden Bereiche der Pharmaindustrie, angetrieben durch onkologische Biologika, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), Peptide und andere hochaktive Wirkstoffe. Während die aseptische Abfüllung nach wie vor unverzichtbar ist, müssen Hersteller gleichzeitig die Sterilität des Produkts, das Personal und die Umgebung schützen. Da die Grenzwerte für die berufliche Exposition auf den ng/m³-Bereich sinken, wird jede wiederverwendbare Maschinenkomponente, die den Abfüllisolator verlässt, zu einer potenziellen Kontaminationsquelle.