Hochtemperatur-Sterilisation für poröse Güter 

Die aseptische Herstellung hängt davon ab, dass der erforderliche Zustand jedes Materials bis zu seinem Einsatzort gewahrt bleibt. Wiederverwendbare Teile, vorsterilisierte Komponenten, Großbehälterverschlüsse, Werkzeuge und Hilfsstoffe gelangen jedoch unter unterschiedlichen Bedingungen, über unterschiedliche Wege und mit unterschiedlichen Anfälligkeiten in den Prozess.

Die Aufbereitung allein gewährleistet noch keinen sicheren Materialfluss: Entladung, Transport, Lagerung, Handhabung und Anschluss bilden kritische Schnittstellen, an denen die Kontrolle verloren gehen kann. Da Fertigungsarchitekturen immer geschlossener, integrierter und automatisierter werden, wird der aseptische Transfer zu einer Verantwortung auf Systemebene.

Die Herstellung von RTU-Produkten bringt einen höheren Mehrwert – und mehr Verantwortung mit sich.

Hersteller von gebrauchsfertigen Kartuschen übernehmen eine entscheidende Rolle in biopharmazeutischen Lieferketten. Indem sie Kartuschen liefern, die bereits gewaschen, pyrogenfrei gemacht, silikonisiert, montiert, verpackt und steril sind, ermöglichen sie Pharmaunternehmen, die Vorbereitung der Behälter und den damit verbundenen Validierungsaufwand auszulagern.

Die Insulinproduktion stützt sich zunehmend auf Hochdurchsatzspritzen und Kartuschenabfüllanlagen, wobei die Kartuschen für wiederverwendbare und Einweg-Injektionsstifte bestimmt sind. Bei diesen Produktionsmengen bestimmt die Abfüllkapazität allein nicht die Produktionsleistung.

Verschlüsse und wiederverwendbare Teile der Abfüllanlage müssen gewaschen, sterilisiert, gehandhabt und im erforderlichen Tempo sowie unter kontrollierten aseptischen Bedingungen an den Abfüllbereich geliefert werden. Werden diese vorgelagerten Aktivitäten als separate, voneinander getrennte Vorgänge verwaltet, können sie zu einem Engpass werden und gleichzeitig den Aufwand für Anlagen, Transporte, manuelle Handhabung sowie die Betriebskosten erhöhen.

Die Impfstoffherstellung stellt außergewöhnliche Anforderungen an die Abfüll- und Verpackungsprozesse, bei denen die Sterilität des Produkts von der kontrollierten Aufbereitung und dem kontrollierten Transport jeder Komponente abhängt, die in den aseptischen Abfüllbereich gelangt.

Sterile Fläschchen, Stopfen und produktberührende Maschinenteile müssen im Takt der Abfüllanlage verfügbar sein und ohne Kontamination oder Partikeleintrag zugeführt werden. Mehrere Aufbereitungssysteme, Zwischenbehälter und manuelle Transfers erhöhen die Komplexität des Prozesses, den Platzbedarf und die Anzahl kritischer Schnittstellen. Die Abhängigkeit von gebrauchsfertigen Komponenten kann zudem die Flexibilität bei der Beschaffung und bei Produktionskampagnen einschränken.

Albumin ist ein wärmeempfindliches biologisches Produkt. Nach der Aufbereitung, Reinigung, Formulierung und Stabilisierung wird es steril gefiltert und aseptisch in Glasampullen oder -flaschen abgefüllt. Da es keiner herkömmlichen Endsterilisation bei 121 °C unterzogen wird, durchlaufen die befüllten und versiegelten Behälter eine validierte Pasteurisierung bei 60 °C über mindestens 10 Stunden, um die Inaktivierung von Viren zu gewährleisten und gleichzeitig die Proteinstabilität und Produktqualität zu erhalten.

Die Pasteurisierung von Albumin erfolgt traditionell in Wasserbadsystemen. Dieser bewährte Ansatz ist zwar hinsichtlich der Wärmeübertragung effektiv, erfordert jedoch sehr große Mengen an Prozesswasser, was den Verbrauch von Betriebsmedien, das Abwasseraufkommen und die Betriebskosten über einen langen und produktionskritischen Behandlungszeitraum hinweg erhöht.

Bei der Herstellung von Radiopharmaka werden die pharmazeutische Kontaminationskontrolle mit dem Strahlenschutz für das Bedienpersonal und die Umgebung kombiniert. Der genaue Ablauf hängt vom Radionuklid, der Formulierung, der Produktstabilität, dem Behälter sowie dem vorgesehenen diagnostischen oder therapeutischen Verwendungszweck ab. Einige Produkte werden sterilfiltriert und aseptisch abgefüllt; andere können abgefüllt, verschlossen und anschließend sterilisiert werden. Gleichzeitig erfordern wiederverwendbare, mit dem Produkt in Berührung kommende Teile eine kontrollierte Aufbereitung, während radioaktives Abwasser nicht automatisch in den herkömmlichen Abfluss geleitet werden darf.

Die Herstellung steriler Pulver stellt eine der anspruchsvollsten Kombinationen aus aseptischer Verarbeitung und Produktion unter strengen Sicherheitsvorkehrungen dar. Wiederverwendbare Behälter, Maschinenteile und temperaturempfindliche Materialien müssen jeweils spezielle Vorbereitungsabläufe durchlaufen, bevor sie in den Abfüllbereich gelangen, während für unterbrechungsfreie Produktionsläufe eine ausreichende Anzahl steriler Behälter bereitstehen muss, bevor die Abfüllung überhaupt beginnen kann. Die Herausforderung geht daher weit über die aseptische Abfüllung selbst hinaus: Hersteller müssen Reinigung, Depyrogenisierung, Sterilisation, biologische Dekontamination von Materialien, geschützte Transfers und Containment in einem einzigen validierten Fertigungsablauf koordinieren, der sowohl die Produktsterilität als auch die Sicherheit des Bedienpersonals gewährleistet.

Die Herstellung hochwirksamer steriler Arzneimittel ist einer der am schnellsten wachsenden Bereiche der Pharmabranche, angetrieben durch onkologische Biologika, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), Peptide und andere hochaktive Wirkstoffe. Während die aseptische Abfüllung nach wie vor unverzichtbar ist, müssen Hersteller gleichzeitig die Sterilität des Produkts, das Personal und die Umgebung schützen. Da die Grenzwerte für die berufliche Exposition auf den ng/m³-Bereich sinken, wird jede wiederverwendbare Maschinenkomponente, die den Abfüllisolator verlässt, zu einer potenziellen Kontaminationsquelle.

Hersteller von abfüllfertigen Fläschchen beliefern Pharmaunternehmen mit Primärbehältern, die bereits gewaschen, pyrogenfrei gemacht, verpackt und steril sind, wodurch die Vorbereitung der Behälter und ein Teil des Qualifizierungsaufwands auf die vorgelagerten Stufen verlagert werden. Die wachsende Nachfrage nach injizierbaren Biologika führt zu steigenden Produktionsmengen und erschwert gleichzeitig die Aufrechterhaltung herkömmlicher Sterilisationsverfahren. Dampf kann die thermischen Grenzwerte einiger Verpackungsmaterialien überschreiten, während EtO Bedenken hinsichtlich toxischer Rückstände und längere Entgasungszeiten mit sich bringt.

Kombinationsprodukte aus Arzneimittel und Medizinprodukt können ein wärmeempfindliches Arzneimittel, ein komplexes Verabreichungssystem und eine Schutzverpackung in einem einzigen Sterilisationsprozess vereinen. Bei in Blister verpackten Fertigspritzen muss der Prozess äußere Oberflächen, vertiefte Bereiche und teilweise geschlossene Geometrien erreichen, ohne das gefüllte Produkt schädlichen Temperaturen auszusetzen. Daher muss das Eindringen des Sterilisationsmittels durch die Tyvek®-Schicht nachgewiesen werden, ebenso wie die mikrobielle Wirksamkeit im Inneren des Blisters und um kritische Spritzenkomponenten herum.

Vorgefüllte Hyaluronsäure-Spritzen kombinieren eine wärmeempfindliche Formulierung mit einem druckempfindlichen Behälter-Verschluss-System. Die Produktleistung hängt vom Molekulargewicht und dem rheologischen Verhalten der Formulierung ab, während feuchte Wärme die Viskosität mit fortschreitender Einwirkung schrittweise verringert. Gleichzeitig erhöht die Erwärmung durch Flüssigkeitsausdehnung und Dampfdruck den Innendruck der gefüllten Spritze, was möglicherweise zu einer Bewegung des Kolbens, zu Undichtigkeiten oder zum Verlust der Behälterintegrität führen kann.

Von „Ready-to-Sterilize“-Verschlüssen (RTS) wird erwartet, dass sie unmittelbar nach der Sterilisation über Rapid-Transfer-Port-Systeme (RTP) in die aseptische Fertigung gelangen. Dies erfordert, dass jeder Sterilisationszyklus die Verschlüsse in ein und demselben mikrobiologischen und physikalischen Zustand liefert, um eine wiederholbare Prozessleistung von Charge zu Charge zu gewährleisten.
Aus diesem Grund bedeutet Sterilisation mehr als nur mikrobiologische Sicherheit. Sie bestimmt auch den physikalischen Zustand, in dem der Stopfen in den Abfüllprozess gelangt, und beeinflusst somit die Produktionsbereitschaft von Anfang an.

In der modernen aseptischen Fertigung kommen RTP-Behälter zunehmend zum Einsatz, um produktberührende Teile und Abfüllvorrichtungen in Isolatoren der Klasse A zu transportieren.
Ihr Einsatz unterstützt eine geschlossene Strategie zur Kontaminationskontrolle, reduziert Eingriffe durch das Bedienpersonal und trägt dazu bei, die Sterilität von der Vorbereitung bis zum Verwendungsort aufrechtzuerhalten.
Allerdings stellen diese Behälter eine besondere Herausforderung dar.