Lavado
y esterilización combinados 

La fabricación aséptica depende de que se mantenga el estado requerido de cada material hasta su punto de uso. Sin embargo, las piezas reutilizables, los componentes preesterilizados, los cierres a granel, las herramientas y los materiales auxiliares entran en el proceso en condiciones diferentes, a través de vías distintas y con vulnerabilidades diversas.

El tratamiento por sí solo no garantiza la seguridad del flujo: la descarga, el transporte, el almacenamiento, la manipulación y la conexión crean puntos críticos en los que se puede perder el control. A medida que las arquitecturas de fabricación se vuelven más cerradas, integradas y automatizadas, la transferencia aséptica se convierte en una responsabilidad a nivel de sistema.

La fabricación de productos listos para usar (RTU) aporta más valor… y conlleva una mayor responsabilidad.

Los fabricantes de cartuchos listos para usar están asumiendo un papel fundamental en las cadenas de suministro biofarmacéuticas. Al suministrar cartuchos ya lavados, despirogenizados, siliconados, montados, envasados y estériles, permiten a las empresas farmacéuticas externalizar la preparación de los envases y la carga de validación asociada.

La producción de insulina depende cada vez más de jeringas de alto rendimiento y líneas de llenado de cartuchos, cuyos cartuchos se utilizan en plumas de administración reutilizables y desechables. A estos niveles de producción, la capacidad de llenado por sí sola no determina el rendimiento de la producción.

Los cierres y las piezas reutilizables de la línea de llenado deben lavarse, esterilizarse, manipularse y entregarse en la zona de llenado al ritmo requerido y en condiciones asépticas controladas. Si estas actividades previas se gestionan como operaciones independientes y desconectadas entre sí, pueden convertirse en un cuello de botella, al tiempo que aumentan los costes de equipamiento, traslados, manipulación manual y funcionamiento.

La fabricación de vacunas plantea exigencias excepcionales a las operaciones de llenado y acabado, en las que la esterilidad del producto depende de la preparación y el traslado controlados de cada componente que entra en la zona de llenado aséptico.

Los viales estériles, los tapones y las piezas de la maquinaria que entran en contacto con el producto deben estar disponibles al ritmo de la línea de llenado e introducirse sin contaminación ni exposición a partículas. La existencia de múltiples sistemas de preparación, recipientes intermedios y traslados manuales aumenta la complejidad del proceso, el espacio necesario y el número de interfaces críticas. La dependencia de componentes listos para usar también puede limitar la flexibilidad en el abastecimiento y en las campañas de producción.

La albúmina es un producto biológico sensible al calor. Una vez preparada, purificada, formulada y estabilizada, se filtra de forma estéril y se envasa de manera aséptica en viales o frascos de vidrio. Dado que no se somete a la esterilización terminal convencional a 121 °C, los envases llenos y sellados se someten a una pasteurización validada a 60 °C durante al menos 10 horas para garantizar la inactivación viral, al tiempo que se preserva la estabilidad de las proteínas y la calidad del producto.

La pasteurización de la albúmina se lleva a cabo tradicionalmente en sistemas de baño de agua. Aunque eficaz para la transferencia de calor, este método consolidado requiere cantidades muy elevadas de agua de proceso, lo que aumenta el consumo de servicios públicos, la generación de aguas residuales y los costes operativos a lo largo de un tratamiento prolongado y crítico para la producción.

La producción de radiofármacos combina el control de la contaminación farmacéutica con la protección radiológica de los operarios y del entorno. El procedimiento exacto varía en función del radionúclido, la formulación, la estabilidad del producto, el envase y el uso diagnóstico o terapéutico previsto. Algunos productos se someten a filtración esterilizante y se envasan de forma aséptica; otros pueden envasarse, cerrarse y esterilizarse en la fase final. Al mismo tiempo, las piezas reutilizables que entran en contacto con el producto requieren una preparación controlada, mientras que las aguas residuales radiactivas no pueden verterse automáticamente al desagüe convencional.

La fabricación de polvos estériles supone una de las combinaciones más exigentes de procesamiento aséptico y producción de alta contención. Los envases reutilizables, las piezas de las máquinas y los materiales termosensibles deben seguir, cada uno de ellos, unos procedimientos de preparación específicos antes de entrar en el entorno de llenado, mientras que las campañas de producción ininterrumpidas requieren disponer de un número suficiente de envases estériles antes incluso de que pueda comenzar el llenado. Por lo tanto, el reto va mucho más allá del propio llenado aséptico: los fabricantes deben coordinar el lavado, la despirogenización, la esterilización, la biodecontaminación de los materiales, los traslados protegidos y la contención en un único flujo de trabajo de fabricación validado que preserve tanto la esterilidad del producto como la seguridad del operario.

La fabricación estéril de productos de alta potencia es uno de los sectores farmacéuticos de más rápido crecimiento, impulsado por los productos biológicos oncológicos, los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC), los péptidos y otros compuestos altamente activos. Si bien el llenado aséptico sigue siendo esencial, los fabricantes deben proteger al mismo tiempo la esterilidad del producto, a los operarios y el entorno circundante. A medida que los límites de exposición laboral se reducen hasta el rango de los ng/m³, cada componente reutilizable de la máquina que sale del aislador de llenado se convierte en una fuente potencial de contaminación.

Los fabricantes de viales listos para llenar suministran a las empresas farmacéuticas envases primarios que ya están lavados, despirogenizados, envasados y esterilizados, lo que traslada la preparación de los envases y parte de la carga que supone su cualificación a las fases iniciales del proceso. La creciente demanda de productos biológicos inyectables está aumentando los volúmenes de producción, al tiempo que hace más difícil mantener las vías de esterilización convencionales. El vapor puede superar los límites térmicos de algunos materiales de envasado, mientras que el EtO plantea preocupaciones por los residuos tóxicos y tiempos de desgasificación prolongados.

Los productos combinados de fármaco y dispositivo pueden reunir un fármaco termosensible, un sistema de administración complejo y un envase protector en una única prueba de esterilización. En el caso de las jeringas precargadas en blíster, el proceso debe llegar a las superficies externas, las zonas rebajadas y las geometrías parcialmente cerradas sin exponer el producto cargado a temperaturas perjudiciales. Por lo tanto, debe demostrarse la penetración del esterilizante a través de la capa de Tyvek®, junto con la eficacia microbiana en el interior del blíster y alrededor de los componentes críticos de la jeringa.

Las jeringas precargadas de ácido hialurónico combinan una formulación termosensible con un sistema de cierre del envase sensible a la presión. El rendimiento del producto depende del peso molecular y del comportamiento reológico de la formulación, mientras que el calor húmedo reduce progresivamente la viscosidad a medida que continúa la exposición. Al mismo tiempo, el calentamiento aumenta la presión interna de la jeringa llena debido a la expansión del líquido y a la presión de vapor, lo que puede provocar el desplazamiento del émbolo, fugas o la pérdida de la integridad del envase.